A Copa Sul-Americana, em sua edição 2005, reúne 31 equipes dos dez países filiados à Conmebol e mais três times convidados, que fazem parte da Concacaf (América do Norte, Central e Caribe). Dos 34 participantes, seis deles entram apenas nas oitavas-de-final, restando aos outros 28 a disputa de uma fase preliminar.

Ao todo, a competição terá cinco fases, sempre no sistema eliminatório, com jogos de ida e de volta. Na fase preliminar, 28 das 34 equipes foram divididas em seis zonas de qualificação, assim configuradas:

Preliminar Argentina: Newell's Old Boys, Rosário Central, Banfield e Estudiantes de La Plata
Preliminar Brasil: Santos, São Paulo, Cruzeiro, Corinthians, Goiás, Juventude, Fluminense e Internacional
Preliminar Chile-Peru: Universidad Católica, Universidad de Chile, Universitário e Alianza Atlético
Preliminar Bolívia-Equador: The Strongest, Bolívar, LDU e El Nacional
Preliminar Colômbia-Venezuela: Atlético Nacional, Deportivo Cali, Trujillanos e Mineros de Guayana
Preliminar Paraguai-Uruguai: Cerro Porteño, Guaraní, Defensor Sporting e Danubio.

Nas zonas argentina e brasileira, as equipes foram divididas em chaves - duas, no primeiro caso, e quatro, no segundo. O vencedor de cada duelo garante uma vaga nas oitavas-de-final da Copa Sul-Americana. Já nas quatro zonas restantes, disputa-se inicialmente uma fase regional entre os dois clubes do mesmo país participantes do torneio. Os vencedores destes confrontos se enfrentam em mais uma etapa para, enfim, determinar o classificado para as oitavas-de-final.

Nas oitavas-de-final, os dez classificados (dois da preliminar Argentina, quatro da preliminar Brasil e um de cada preliminar restante) se juntam a outros seis times pré-classificados (o atual campeão, Boca Juniors, além de River Plate, Velez Sarsfield, DC United, Pumas UNAM e América) e disputam, sempre em fases eliminatórias, o título da competição.

No caso de igualdade em número de pontos entre duas equipes no término dos 180 minutos, será considerado como primeiro critério de desempate o saldo de gols e, na seqüência, o número de gols marcados fora de casa. Ainda persistindo o empate, a passagem para a etapa seguinte da competição será decidida nas cobranças de pênaltis.